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與死神賽跑——流感診治要趁早

發布日期:2020-10-13 瀏覽次數:
       2019 年 1 月,浙江海寧一名 2 歲兒童因「流感」導致合并重癥爆發性心肌炎,經搶救無效死亡。孩子發病前幾天一直有發燒和感冒的癥狀,家長以為是小感冒,過幾天就能好,加上孩子太小還不會表達,送過來的時候已經無力回天……
       流行性感冒(以下簡稱「流感」)是由流行性感冒病毒引起的急性呼吸道傳染病 [1]。它傳染性極強,在 19 世紀和 20 世紀曾引起致死性的全世界大流行 [2],如診治不及時,出現嚴重并發癥,將導致患者死亡。流感非小事,也會要人命!如何才能規范診治流感,與死神賽跑?
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◇ 流感別小覷,其實和死神很近
       流感傳染性強,極易大規模流行的疾病。據世界衛生組織(WHO)估計,全球每年因流感導致的死亡可能多達 65 萬人,遠高于車禍死亡數據。我國國家兒童醫學中心、上海兒童醫學中心鮑一笑教授表示,每年流感在全球成人中的患病率為 5%~10%。
       2019 年 10 月 19 日,第四屆中國流感高峰論壇上,瞿介明等專家引用國際權威數據表明,有大約 10% 左右的流感病人會發展為危重癥。同樣,按照發病數最低值 5% 計算,我國年流感發病人數在 7000 萬以上;如果按 10% 進入危重癥期,即大約有 700 萬人會發展為危重癥。不論從生命質量還是醫療費用來說,這都是一個非常讓人震驚的數字。
       每個人都可能成為流感的受害者,兒童發病率更高 [3],其中年齡<5 歲的兒童(年齡<2 歲更易發生嚴重并發癥)感染流感病毒后較易發展為重癥病例 [1],帶來沉重的疾病負擔,應重點關注。
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       國外一項系統分析報道,在 5 歲以下兒童的死亡病例中,有 2.8 萬~11.1 萬死亡原因是流感,且大多數發生在發展中國家 [4]
       一項由中國疾病預防控制中心牽頭, 聯合美國疾病預防控制中心及上海等省市疾病預防控制中心多位專家完成的我國季節性流感疾病負擔調查的研究結果顯示:我國每年因流感感染的非自然死亡人數約 20 萬 [5]
       由于流感在兒童中的普遍易感、高傳染性及較高的超額死亡率,給家庭及整個國家均可帶來沉重的經濟負擔,因此,流感不可小覷!

       ◇ 及時識別流感患者是前提
       每年秋冬,流感都會「如約而至」,由于公眾及不少醫生對流感的認識存在誤區,使其嚴重性仍然被低估。
 
       · 流感等同于普通感冒?
       事實上,流感是一種嚴重危害身體健康的呼吸道傳染病,流感和普通感冒的區別其實非常大!中文里,流感的全稱是流行性感冒,聽起來確實像感冒的一種。如果用英文,流感是 flu,感冒是 cold,就不會有它倆是一回事兒的感覺了。

       流感主要以發熱、頭痛、肌痛和全身不適起病,體溫可達 39~40℃(圖 1),多伴咽喉痛、干咳、鼻塞、流涕、食欲減退等癥狀 [1]。在流感高發季,一旦出現上述癥狀,需警惕流感的可能。
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       1. 流感與普通感冒的區別
       如果有流行病學史(發病前 7 天內在無有效個人防護的情況下與疑似或確診流感患者有密切接觸,或有明確傳染他人的證據等),以及上述流感臨床表現,同時排除其他引起流感樣癥狀的疾病,就可以流感樣病例(定義為發熱(體溫 ≥ 38℃),伴咳嗽或咽痛之一者,同時缺乏其他實驗室診斷依據)予以抗流感病毒藥物治療;如果有上述流感表現,而且具有一種或以上病原學檢測結果陽性,就可以確診流感 [1]
 
       需要注意的是,常用的流感病毒快速抗原檢測存在一定的假陰性率(漏診率),靈敏度低,不足以準確識別流感,而病毒抗體在疾病早期尚未產生,對病情的早期診斷意義不大 [1]
       因此,在流行季節以流感樣癥狀(發熱 ≥ 38℃,伴咳嗽或咽痛之一)為基礎的臨床經驗性診斷是實現早期診斷的關鍵,準確率可達 70%80%[1],而不能片面強調實驗室檢測結果。
 
       · 流感不會引起嚴重疾病?
       同樣存在認識不足的是流感病毒在社區獲得性肺炎中的重要地位,既往教科書中多強調細菌性肺炎常見于肺炎鏈球菌、金黃色葡萄球菌、流感嗜血桿菌,病毒性肺炎常見病原呼吸道合胞病毒、腺病毒,非典型病原體中以肺炎支原體、肺炎衣原體、沙眼衣原體、軍團菌多見。而流感病毒肺炎未得到足夠重視。
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       實際上,歷次流感大流行所造成的死亡病例多系流感病毒直接導致或流感病毒肺炎過程中合并肺炎鏈球菌感染導致,所以流感病毒是其直接原因。最近一項 2019 年的西班牙加泰羅尼亞地區研究 [6] 發現,侵襲性肺炎球菌性疾病的發病率在流感流行季節顯著高于非流感季節(特別<18 歲人群)。2009 年引起全世界大流行的新型甲型 H1N1 流感病毒是一種從未在人類出現過的新型流感病毒,我國這次流感爆發數據顯示:約 3/4 患兒合并肺炎,繼發細菌感染是導致病情嚴重或死亡的主要原因 [7]
       流感除了會引發肺炎外,兒童流感后還容易并發喉炎、急性中耳炎、急性支氣管炎、心肌炎、心肌病、腦炎等。如不及時用抗流感病毒藥物治療,同樣會有致命風險。
 
       因此,及時識別流感患者非常重要!
 
       ◇ 及早治療流感是關鍵
       抗流感病毒藥物治療往往需要早期(起病 1~2 天內)使用,才能取得最佳療效。這是因為:
       流感病毒 8 h 完成一個復制周期,短期內即可產生大量子代病毒顆粒導致宿主細胞變性、壞死乃至脫落,出現呼吸道癥狀,盡早使用抗病毒藥物可減輕癥狀,減少并發癥,縮短病程,降低病死率 [1,8];呼吸道上皮細胞的破壞降低宿主抵抗力,易繼發細菌等其他病原體感染 [8]
       · 那么,如何盡快啟動抗流感病毒治療?
       國家衛計委發布最新的《流行性感冒診療方案(2019 年版)》指出推薦重癥或有重癥流感高危因素(年齡<5 歲的兒童、年齡 ≥ 65 歲的老年人、肥胖等)患者,應盡早給予抗流感病毒治療,發病 48 小時內抗病毒治療可減少并發癥、降低病死率 [1](圖 2);非重癥且無重癥流感高危因素的患者也應考慮給予抗病毒藥物 [1]。開始抗病毒治療不應等待流感病毒實驗室確診結果再做決定 [1,8]。如果發病時間超過 48 小時,癥狀無改善或呈惡化傾向時也應進行抗流感病毒治療 [8]
       2.《流行性感冒診療方案(2019 年版)》指出,發病 48 小時內,抗病毒治療最佳
       神經氨酸酶是病毒顆粒表面的一種由蛋白構成的酶,是流感病毒復制和擴散的關鍵酶。《流行性感冒診療方案(2019 年版)》指出,抗流感病毒治療推薦使用神經氨酸酶抑制劑 [9]
 
       目前,國內上市的神經氨酸酶抑制劑有 3 種(圖 3):帕拉米韋、奧司他韋和扎那米韋。其中,帕拉米韋(力緯®)是我國自主知識產權和專利的抗流感藥物。帕拉米韋為靜脈注射劑型,目前在我國適用于所有年齡段的患者,對于無法接受吸入、口服或吞咽困難的各年齡段患者具有顯著優勢 [1],同時也是對第一代神經氨酸酶抑制劑產生耐藥的患者的用藥之選。
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       3. 臨床常用的神經氨酸酶抑制劑(NAI)類抗流感病毒藥物
       帕拉米韋屬于新一代神經氨酸酶抑制劑,分子上多個基團分別作用于流感病毒神經氨酸酶分子的多個活性位點,強烈抑制神經氨酸酶的活性,阻止子代的病毒顆粒在宿主細胞的復制和釋放,從而有效地預防流感和緩解流感癥狀,機制明確,對多種類型的流感病毒均有較強抑制作用。它是全球首個、也是迄今唯一一個靜脈途徑給藥的抗流感藥物,具有起效快、4 小時即可退熱且不反復,藥效持續時間長、生物利用度高等優點 [10]。帕拉米韋不良反應相對小,不需采取任何干預方案,短時間內即可自行恢復,并未給患兒的臨床治療造成不良影響 [10]
       基于帕拉米韋對于無法接受吸入、口服或吞咽困難的兒童患者所具備的顯著優勢,回到文章開頭,如果這名 2 歲孩子能盡早憑發熱臨床經驗性診斷為流感,并在 48 小時內給予帕拉米韋進行抗流感病毒治療,悲劇可能就不會發生。
流感不能小覷,尤其是作為流感高危人群的兒童,更應值得重點關注。為此,流感的規范診治顯得尤為重要,早發現、早診斷、早治療是關鍵。與第一代的神經氨酸酶抑制劑相比,新一代的帕拉米韋具有覆蓋全年齡段患者、生物利用度高等特點,是流感患者現階段更為理想的特效抗病毒藥物。

 
參考文獻:
1. 國家衛生健康委辦公廳. 流行性感冒診療方案(2019 年版).
2. 高立偉, 徐保平. 兒童流行性感冒的診治與預防策略. 臨床藥物治療雜志. 2018;16(1):6-12.
3. Ruf B R, Knuf M. The burden of seasonal and pandemic in?uenza in infants and children. Eur J Pediatr. 2014;173(3):265-276.
4. Nair H, et al. Global burden of respiratory infections due to seasonal in?uenza in young children: a systematic review and meta-analysis. Lancet. 2011;378(9807):1917-1930.
5. Feng L, et al. Influenza-associated mortality in temperate and subtropical Chinese cities, 2003-2008. Bull World Health Organ. 2012;90(4):279-288.
6. Hernández S, et al. J Clin Microbiol. 2019;57(8). pii: e00363-19.
7. 2009 甲型 HlNl 流感臨床病例調查協作組. 中華兒科雜志. 2010;48:733-738.
8. 錢素云, 楊梅. 兒童流行性感冒不可小覷. 中華兒科雜志. 2019;57(5):321-323.
9. 中國醫師協會呼吸醫師分會. 合理應用抗流行性感冒病毒藥物治療流行性感冒專家共識 (2016 ). 中華內科雜志. 2016;55(3):244-248.
10. 劉秀菊, . 帕拉米韋治療流感的臨床研究進展. 中國新藥雜志. 2017;26:63-67.

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